药物发补

“发补”即补充资料通知，是药审中心（CDE）对药品注册申请进行技术审评后，针对现有申报资料不能说明药品质量控制、安全性、有效性评价的关键问题，向药品申请人发出补充资料的通知。这个“发补”通知是CDE与药品注册申请人交换意见的主要形式，申请人应根据此提交补充申请。

1. 正式发补：

药审中心原则上提出一次补充资料要求。

反馈时限：申请人在80个工作日内提交。（不计入药品审评时限）

完成发补后启动审评：审评时限延长三分之一；优先审评审批时限延长四分之一。

2. 发补咨询

申请人对发补要求有疑问，可在接到书面补充资料通知起10个工作日内，提出发补咨询。药审中心在15个工作日内完成答复。

3. 发补异议

申请人对发补咨询的答复仍有异议，在收到答复意见起10个工作日内，提出发补异议。药品审评技术委员会于15个工作日进行综合评价。

情形一：需调整发补要求的，3个工作日内重新技术审评并告知申请人；

情形二：无需调整发补要求的，3个工作日内告知申请人不同意理由和依据。

药物发补的准备工作是确保申请材料的准确性和完整性，以响应监管部门的请求或解决问题。以下是药物发补准备工作的一般步骤：

1. 召开会议和分工：

收到监管部门（如CDE）的发补通知后，召集相关部门的负责人，包括研发、注册、生产、质量（QA和QC）等，进行会议讨论。在会议中，将发补通知中的问题进行分解和细化，明确每个问题的责任人，确保每个问题都有专人负责解决。如果需要，可以考虑聘请第三方咨询公司，以获取专业意见和帮助解读监管部门的要求。

2. 制定任务计划：

根据会议讨论的结果和问题分配，制定详细的任务计划。制定时间进度表，明确每个任务的截止日期和负责人。定期召开会议，汇报工作进度，确保按计划推进工作。

3. 数据核对和准确性：

在答复发补通知时，务必仔细核对所有相关数据，确保数据的准确性和一致性。

对比原始申报资料中的数据，确保不会出现数据不一致的情况，以避免被指责作假。

4. 资料整理和装订：

按照发补通知中列出的问题，制作一个详细的目录，以便清晰地整理和组织申请材料。

将附件按照目录进行整理，并考虑使用彩页隔开不同的附件，以提高文件的可读性和区分度。

以上步骤可以帮助药物公司有效地应对监管部门的发补通知，确保及时、准确地提供所需的信息和数据，以推动药物审批进程顺利进行。此外，公司也应根据具体情况制定适用的流程和标准操作规程，以确保在发补准备过程中不遗漏任何关键步骤。

药审中心的发补问题主要来源于生产工艺、质量研究、质量标准和稳定性试验等方面。具体问题可能包括以下几个方面：

1、生产工艺问题：

工艺描述不详尽：药物注册申请中的工艺描述可能不够详细或清晰，缺乏关键参数和步骤的明确说明，使得审评人员无法准确理解工艺流程和操作方法。

关键参数未确定：药物制造过程中的关键参数，如温度、压力、pH值等可能未经充分验证或确定，这会导致审评人员对工艺的有效性和可行性产生疑虑。

2、质量研究问题：

研究不充分：药物注册申请中的质量研究可能存在不充分的问题，如研究样本数量不足、研究设计不完善、数据不全面等，这会影响审评人员对药物质量特性和效果的评估。

数据缺失或不合理：药物注册申请中的质量研究数据可能存在缺失或不合理的情况，如结果与理论不符、数据矛盾等，这会引起审评人员对数据真实性和可靠性的疑问。

3、质量标准问题：

限度不合适：药物质量标准中设置的限度值可能不符合相关法规要求或临床实践，或者没有充分的科学依据，这会引起审评人员对药物质量控制的质疑。

检查项目不全面：药物质量标准中可能存在检查项目不全面的问题，未覆盖到关键质量参数或未考虑到可能的附加杂质，这会使得审评人员对药物质量的评估不充分。

4、稳定性试验问题：

试验设计不合理：药物注册申请中的稳定性试验设计可能存在缺陷，如样本数量不足、试验时长不合理、试验条件不准确等，这可能导致审评人员对药物稳定性的评估产生疑虑。

数据不合理：稳定性试验结果可能出现不合理的情况，如数据波动过大、稳定性趋势不明确等，这会引起审评人员对试验结果的可信度和稳定性的担忧。

复核药检所的发补问题主要来源于方法复核不通过和复核结果不合格。原因具体展开如下：

1、方法撰写问题：药检所进行方法复核时，可能发现药品申请人提供的方法存在撰写问题，如描述不清晰、步骤不准确或参数设置不完整等。这会导致复核不通过，需要药品申请人进行补充或修正。

2、方法不符合要求：药检所复核发现药品申请人提供的方法与相关要求不符，如未满足法规或标准的要求、使用了不适当的试剂或仪器设备等。这可能导致复核结果不合格，需要药品申请人提供符合要求的方法。

3、方法无法重现：药检所在复核过程中可能发现药品申请人提供的方法无法重现所描述的结果，无法得到一致的实验结果。这可能是由于方法的不完整性、不明确的步骤或参数设置问题等。药品申请人需要提供能够重现的方法或解释为何无法重现的原因。

4、结果不合格：药检所复核结果可能显示药品申请人提供的检测结果不符合要求，如超过限度、检出物超标等。这可能是由于样品自检不认真、产品不稳定或检验员操作不规范等原因引起的。药品申请人需要提供合格的结果或解释不合格的原因，并采取相应的措施进行改进。

五、药物发补的补充资料要求

CDE（中国药监局）通常会根据提交的全部补充资料来评估申请材料是否已满足要求。如果提交的资料仍然不足以满足其要求，CDE可能会发出“补充资料问询函”来进一步请求所需信息或澄清问题。这是一个机会，允许申请人提供缺失或不完整的信息，以便满足监管部门的要求。

在收到“补充资料问询函”后，申请人应迅速采取行动，根据问询函中的具体要求，提供所需的信息和数据。这通常需要密切合作的不同部门，包括研发、注册、生产、质量等，以确保及时且准确地回应监管部门的要求。

总之，如果补充的资料仍未达到要求，CDE通常会给予申请人进一步的机会，以满足其要求，以便审批程序能够顺利进行。然而，为了避免延误审批进程，申请人应积极响应监管部门的要求，并尽最大努力提供满足要求的资料。

1. 按时一次性提交全部补正资料：

   - 请确保根据补充资料通知中规定的时间表和内容要求，按时提交所有必要的补正资料。

2. 使用规范的文件袋和纸张：

   - 所有提交的补正资料必须装入合适的文件袋。

   - 使用A4型纸张，确保所有文件的一致性和整洁。

   - 在每份资料上加盖申请人的有效印章。

3. 标明重要信息：

   - 文件袋的正面应清晰注明以下信息：

     - 受理号：CDE受理号码

     - 品名：药物品名

     - 申报单位：提交申请的单位名称

     - 申报事项：申请的具体事项或申请类型

     - 联系人：负责联系的人员姓名

     - 联系电话：联系人的电话号码

4. 资料的整理和排列：

   - 文件袋中的资料排列应该有序，并严格按照以下顺序：

     - 补正资料通知的复印件

     - 资料目录，详细列出包含的文件和其描述

     - 技术资料，按照补充资料通知中各项意见的顺序排列，并在每份资料上注明是否为原件或复印件。

遵守这些补正资料要求有助于确保提交的材料被CDE有效地处理和审查，减少可能的延误和不必要的问题。同时，清晰标记和有序排列的资料可以提高整个审批过程的效率，确保您的申请得到及时处理。

1、认真学习ICH和中国药典相关指导原则、法规等：研发人员和注册人员应当充分学习和了解药物注册的相关指导原则和法规，如ICH（国际药物注册指导原则）和中国药典。这些指导原则提供了规范和要求，对药物注册申请的准备和提交提供了明确的指引。遵循这些指导原则可以减少因未满足法规要求而引起的发补问题。

2、研究要充分：

关键质量属性的选择与评估：在药物研发过程中，对关键质量属性（CQA）进行充分的选择和评估。CQA定义确定了影响药物质量和效果的关键特性，正确选择和评估CQA可以减少因关键质量属性不明确或评估不充分而导致的发补问题。

3、解决杂质对照品问题：

①国外上市但国内未上市的药物：积极寻找相关杂质信息，通过合作、购买或技术交流等方式获取必要的杂质对照品信息。

②注册标准中缺乏杂质名称和结构信息：进行更深入的研究和实验，尽可能确定并提供杂质的名称和结构信息。

③杂质信息不完整或难以获得：与专业机构、合作伙伴或独立实验室合作定制合适的杂质对照品，以支持药物注册申请中对杂质的评估和控制。

4、质量标准和CTD资料撰写：在准备药物注册申请资料时，认真撰写质量标准和CTD（药品注册申请的统一文档）资料。质量标准应准确、详尽地描述药物的质量特性和测试方法，确保符合规范要求。CTD资料应按照指定的格式和结构进行撰写，逻辑清晰，内容完整，以满足审评人员对资料的评估需求。

通过认真学习相关指导原则和法规、充分研究、解决杂质对照品问题以及准确撰写质量标准和CTD资料，可以大大减少药物发补问题的发生。这些措施有助于提高药物注册申请的质量和合规性，推动审评的顺利进行。减少发补，选择CATO标准品，为审评成功率加持。